Introduction : L'Onchocercose est une maladie qui représente la deuxième cause de cécité d'origine infectieuse dans le monde, d'où son autre nom "cécité des rivières" .Elle a longtemps apporté son cortège de souffrances et de misère à des millions d'habitants d'Afrique et d'Amérique. Environ 120 millions de personnes sont exposées au risque d'Onchocercose dont la majorité en Afrique, on compte 17 millions de personnes qui sont infectées. Cette maladie est devenue un problème de santé publique prioritaire dans de nombreux pays africains avec des répercussions socio-économiques graves puisqu'elle a causé de vrais désastres humanitaires et rendu infertiles des régions entières en Afrique de l'ouest.

Problématique: Comment traiter L'Onchocercose ?

I) L'ONCHOCERCOSE



• L’Onchocercose ou « cécité des rivières » est une maladie parasitaire transmise pas la piqûre d’une mouche, la simulie, dite aussi « mouche noire » (cf FIG 1), c’est une très petite mouche noire et bossue qui vit à proximité des cours d'eau et pique la journée entre le lever et le coucher du soleil. Seules les femelles piquent, pour nourrir leurs œufs de sang. Ces mouches ingèrent et transmettent des microfilaires appelées Onchocerca volvulus (cf FIG 2) qui provoque l’Onchocercose. Cette maladie parasitaire entraîne de sérieuses lésions cutanées et dans sa phase finale, une cécité irréversible.
  


• Où l'Onchocercose est-elle présente? L'Onchocercose représente la deuxième cause de cécité d'origine infectieuse dans le monde. Plus de 20 millions de personnes sont atteintes actuellement par la maladie dont la majorité en Afrique. En effet, l'Onchocercose touche de nombreux pays en Afrique, tels que le Bénin, le Cameroun, le Burkina, le Ghana, la Côte d'ivoire, la Guinée, le Tchad, le Mali, le Togo,le Nigeria, le Congo... et plusieurs pays d'Amérique, comme le Venezuela, le Brésil, ou encore la Guyane hollandaise (cf FIG 3). La simulie sévit là où les terres sont bien arrosées et propices à l'agriculture.

• Le cycle parasitaire de l'Onchocercose: L'Onchocercose est provoquée par le ver parasite Onchocerca volvulus. Ce micro filaire ou embryon filaire vit dans les terres fertiles le long des rivières dans lesquelles il pond ses oeufs. La maladie est causée par la libération de ces vers micros filaires, transmis par la simulie. En effet, la simulie après avoir piqué une personne pour se nourrir de son sang, ingère les micro filaires puis les transmettent ensuite à une autre personne qui n'est pas malade (grâce à une autre piqûre). Une fois présent à l'intérieur de l'organisme de l'homme, les embryons filaires deviennent des vers adultes que l'on appelle filaires. A leur tour les filaires pondent des micros filaires qui se mettent à circuler sous la peau et dans la cornée ainsi que dans la rétine. La maladie se manifeste en général 1 à 3 ans après la pénétration des larves infectantes.
  
  

traduction de l'animation sur le cycle de l'Onchocerca volvulus: animation-sur-le-cycle-de-l'onchocerca-volvulus

1. L'Onchocercose est associée à la rapidité des courants où la simulie "mouche noire" se trouve.


2. Une simulie femelle contaminée prend un repas sanguin sur un individu.


3. La peau de l'individu est tendue par les dents de la mouche et tranchée par ses mandibules. Une mare de sang se forme; le sang est pompé dans la simulie et la salive passe par la flaque. Les larves filariennes infectieuses passent de la simulie à la peau de l'individu.


4. Les larves entrent dans les tissus sous-cutanés, migrent, se forment et se logent dans les nodules, et lentement mûrissent en vers adultes. De nouveaux vers forment de nouveaux nodules ou trouvent des nodules existant et se regroupent. Les petits vers mâles peuvent migrer entre les nodules pour s'accoupler.


5. Après l'accouplement, les œufs formés à l'intérieur de la femelle, se développent en microfilaires et quittent le ver un par un. Une femelle peut produire 1000 microfilaires par jour.


6. Plusieurs milliers de microfilaires migrent dans les tissus sous-cutanés. Des microfilaires meurent et provoquent des éruptions cutanées, des lésions, des démangeaisons intenses et la dépigmentation de la peau.


7. Les microfilaires migrent vers l'œil et peuvent entraîner la cécité.


8. L'individu infecté est piqué par une autre simulie femelle. Les microfilaires sont transférées de l'individu à la simulie où ils se transforment en larves infectieuses. Et le cycle de vie de l'Onchocercose continue...

• Quels sont les symptômes occasionnés par l'Onchocercose? Tout d'abord des lésions cutanées surviennent suite à cette infection, avec des démangeaisons (prurits), une dépigmentation cutané entraînant un épaississement de la peau. Des lésions sous-cutanées, des nodules sans douleur et situées sous la peau du thorax, des épaules et des hanches apparaissent également (cf FIG 4). Des lésions oculaires (cf FIG 5), des atteintes de la cornée et de la rétine entraînant une baisse de l'acuité visuelle puis une perte complète de la vue. Ceci est le résultat de la pénétration et du séjour puis de la mort des micro filaires à l'intérieur des yeux. La cécité n'apparaît qu'au bout de 10 à 15 ans après l'infection.
  
  
• L'examen médical: Les examens complémentaires comprennent, tout d'abord une biopsie de la peau exsangue. Il s'agit d'une technique qui consiste à prélever un petit morceau de peau sans que cela ne s'accompagne d'un saignement. Cet échantillon de peau permet de retrouver et d'identifier les microfilaires à l'intérieur du tissu cutané. Des filaires adultes sont susceptibles de continuer à vivre plusieurs années à l'intérieur de petits nodules qui sont situés sous la peau et qu'il est nécessaire de retirer chirurgicalement.
  


• Quelles ont été les recherches afin de trouver un traitement curatif avant l'ivermectine? L’ablation systématique des kystes, n’a pas permis d’observer d’améliorations durables car les réinfections apparaissent par la suite . En Afrique les résultats sont aussi décevants.
  En 1947, Hewit utilise un dérivé de la pipérazine, la diéthylcarbamazine ou notézine, actif contre d’autres filaires. Puyuelo, en 1949, chez 70 onchocerquiens obtient de bons résultats mais le médicament est mal toléré (prurit féroce et complications oculaires). Il observe de violentes réactions de type allergique dues à la destruction brutale des microfilaires. En outre, la notézine est sans efficacité sur les filaires adultes.
  Par la suite,la suramine utilisée contre la maladie du sommeil a quelque efficacité contre les vers adultes. Mais c’est un produit dangereux, parfois mortel, difficile à administrer et inefficace dans ces zones d'endémies.

Beaucoup de chercheurs ont tenté de trouver un traitement curatif efficace sur l'Onchocercose. Aujourd'hui, la seule molécule qui permet de soigner véritablement les personnes atteintes de cette maladie est l'ivermectine.

II) L'IVERMECTINE

• En 1975, le centre de recherche des laboratoires Merck&Co.Inc. découvre une substance active sur de nombreux vers nématodes et certains arthropodes. Cette substance est l'ivermectine. (cf FIG 7 et 8)
  


• La molécule: L’ivermectine est un médicament antiparasitaire anthelminthique qui agit sur différents vers. C’est un produit obtenu par réduction d’un composé naturel, l’avermectine, lactone monocyclique produite par une bactérie, streptomices avermitilis.Une hydrogénation sélective de l’avermectine B1 conduit à la synthèse de deux molécules, la 22,23-dihydroavermectine B1a moins de 80% et la 22,23-dihydroavermectineB1b à plus de 20% qui, ensemble, constituent l’ivermectine. Sa formule chimique brute est C95H146O28 et sa masse molaire moléculaire est égale à 875.10 g/mol.La fermentation de streptomices avermitilis donne huit avermectine regroupés sous les dominations A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, B2b :

-les composés B ont un groupement hydroxyle-(-OH) en C5.

-les composés1 ont une double liaison sur les chaînes C22 et C23.

-les composés a ont une chaîne butyle-(C4H9-) en C25.

-les composés b ont une chaîne isopropyl – (-CH-(CH3)2) en C25.

Parmi ces huits composés naturels produits par Streptomyces avermitilis, quatre sont dit mineurs ( les composés b : A1b, A2b, B1b, B2b ) car ils sont synthétisés en petite quantité (entre 10 et 20% de la totalité des huit composés ). Les quatre autres sont dis majeurs (les composés a : A1a, A2a, B1a, B2a) et sont synthétisés en plus grande quantité lors de la fermentation (entre 80 et 90%de la totalité des huit composés). D’autre part l’ivermectine est un hybride de composé B1a et B1b ce qui en fait un produit avec à la fois une bonne efficacité sur les nématode et une bonne sécurité d’utilisation.La dénomination chimique (nom IUPAC) de l’ivermectine est ainsi : ivermectine (22,23-dihydroavermectin B1a + 22,23-dihydroavermectin B1b).

Etudions la structure de la molécule, notamment les différents groupes fonctionnels présents.

titre: La molécule Ivermectine

La molécule ci-dessous est une représentation de Cram. On remarque qu’on a six groupes hydroxyle . En effet lorsqu’un atome de carbone est lié par une liaison covalente à un groupe OH, on parle de groupe fonctionnel hydroxyle.Le groupe fonctionnel hydroxyle est:

On a seulement deux groupe fonctionnel ester .La fonction ester est constituée d'un atome de carbone lié simultanément à un atome d'oxygène par double liaison et à un groupement OR ( R étant une chaîne carbonée ) le groupe fonctionnel ester est :

• Par ailleur on note également qu’il y a un grand nombre de fonction éther. En effet les éthers appelés également les éther-oxyde sont de la forme R-O-R’ où R et R’ sont encore une fois des chaînes carbonées.Le groupe fonctionnel éther est:

Et enfin, cette molécule est composée de huit fonction alcènes.Les alcènes sont des hydrocarbures (composés organique contenant des atome de carbone et d’hydrogène) à chaînes ouvertes qui possèdent au moins une liaison double c=c . Ces liaisons carbone-carbone sont insaturées. L’atome de carbone qui échange une liaison double avec l’un de ses voisins est un atome trigonal, les 3 liaisons qu’il échange sont dans un même plan, ce qui explique le fait que sur le schéma de la molécule, les fonctions alcènes sont toutes représentées de la même façon.Le groupe fonctionnel alcène est:

• Le mode d’action de l’ivermectine:
  

- Comment un message nerveux est-il transmis ?( propagation chimique): Le message nerveux, est principalement transmis par les axones (long prolongement fibreux du neurone qui conduit l’influx nerveux) sous forme de signaux de nature électrique. A l’extrémité de l’axone , il n’y a pas de contact direct entre celle-ci et la cellule suivante.Le signal électrique ne peut donc passer vers une autre cellule. Cette zone de relation entre deux cellules est appelé synapse. Au niveau de la synapse, le message change de nature et devient chimique. L’arrivée du train de potentiel d’action à l’extrémité du neurone provoque la migration des vésicules d’exocytose qui contiennent des substances chimiques particulières : les neurotransmetteurs ( ex : GABA ou glutamate ). Ceux- ci sont ensuite libérés et vont se fixer sur des récepteurs spécifiques situés sur la membrane postsynaptique (c’est-à-dire la partie de la synapse qui appartient aux deuxième neurone, en aval). Cette fixation neurotransmetteur /récepteur entraîne une modification du potentiel de repos, et donc une formation de potentiel d’action : le message va donc se propager de manière électrique.

titre: Schéma d'un synapse.

- Comment la molécule d’ivermectine agit-elle sur le système nerveux ? L’ivermectine est une lactone microcyclique ayant une puissante activité antiparasitaire élargie aux Nématodes et Arthropodes. L’ivermectine agit en inhibant la transmission de l’influx nerveux chez les parasites. Elle présente une affinité importante pour les canaux ion chlorures glutamate dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux provoque un flux entrant d’ ions chlorures dans les membranes du tissu nerveux périphérique du parasites, entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire ce qui est responsable de la paralysie et de la mort du parasite. En effet les ions chlorures chargés négativement hyperpolarisent le neurone ce qui le rend moins réactif à un potentiel d’action ; il en résulte une interruption de la transmission des potentiels de membrane ce qui explique la paralysie du parasite.Les composés de cette famille peuvent également interagir au niveau d’autre canaux chlorure ligand-dépendants, tels que ceux qui dépendent de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), un neuromédiateur. L’absence de canaux chlorure glutamate-dépendants chez les Mammifères, explique l’inactivité de ces composés chez l'Homme et la marge de sécurité élevée. En effet les lactones macrocyclique n’ont qu’une faible affinité pour les autres canaux chlorures ligand-dépendants des mammifères et ne traversent pas facilement la barrière hématoméningée.

• La découverte de l'ivermectine conduit à étudier ses effets sur l'onchocercose chez l'homme. Une étude réalisée en 1982 au Sénégal a donc consisté à administrer chez l'homme des doses croissantes en une prise orale unique d'ivermectine. Les résultats s'avèrent très concluents puisqu'elle a permis d'établir une posologie : une dose orale unique d'ivermectine de 50 à 200 microgrammes par kilo et par an. L'ivermectine, administrée à grande échelle et de façon répétée réduit considérablement la transmission du parasite, cependant la cécité liée à l'onchocercose reste le plus souvent définitif pour l'instant.
  
  
• Les effets de l'ivermectine:
  - Effets primaires: Chez des sujet atteint d'Onchocercose, l'administration d'ivermectine réduit en quelques jours le nombre de microfilaires cutanée à des taux indétectables. Cette diminution peut se maintenir à moins de 10% du nombre de micofiliaires avant traitement jusqu'à douze mois après traitement. Cet effet est obtenue grâce à l'association de l'effet microfilaricide et du blocage temporaire de la libération des microfilaires à partir de l'utérus du vers adulte. Comme pour d'autre traitement microfiliaricides, on peut noter chez certains patient, une augmentation du nombre de microfiliaire dans la chambre antérieure de l'oeil, au 3ème jour. Cependant, 3 à 6 mois après l'administration de la dose, il est retrouvé une diminution significative du nombre de microfilaire dans la chambre antérieure de l'oeil chez les sujets traités.
  - Effets secondaires: Après administration d'ivermectine, les réactions d'hypersensiblilité observées résultant de la mort des microfilaires sont de type fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, hypotension, vertige etcéphalées. Ces symptômes ont rarement été sévère. Quelques cas d'asthmes ont été décrits. Ces sujets observent également une sensation anormale dans les yeux. Ces manifestations qui peuvent également se produire à cause de l'affection elle-même ont également été décrite occasionnellement après traitement. Elles ont rarement été sévère et on généralement disparu sans traitement.

III) L'AVANCEMENT DU TRAITEMENT

• Le traitement préventif: Pendant longtemps, ayant délimité la zone d'endémie et dépisté des milliers de malades, le médecin colonial reste impuissant devant l'Onchocercose, car il ne dispose pas de médicaments réellement actifs. La méthode traditionnelle africaine consiste à déplacer le village à 20 ou 30 kilomètres de la rivière, dans des endroits plus secs, moins fertiles mais moins dangereux. Beaucoup de recherches on été faites afin de trouver un traitement curatif. En parallèle à ces recherches, un traitement préventif assez efficace a été trouvé. Ce traitement préventif va se porter vers la protection des sujets sains par la destruction des vecteurs, les simulies. On sait que cette lutte devra être de longue durée, car l’interruption de la transmission doit être supérieure à la longévité du ver adulte soit au moins 14 ans. Une tentative, au Kenya, dans un foyer isolé, réussit à éradiquer le vecteur et interrompre la transmission. Ainsi le docteur Richet, dans les années 1950, entreprend dans une région du Tchad une campagne par épandage (absorption du produit par les sol) d’insecticide grâce a des moyens aérien,(cf FIG 9 et 10) mais cet essai est rapidement arrêté car ce foyer se révèle réinfecté par les rivières des régions voisines non traitées.
  
  
• Les programmes d'aide: Après les indépendances en Afrique occidentale et en Afrique équatoriale, différentes associations prennent le relais de la lutte contre l’Onchocercose. Le premier programme de lutte contre l'Onchocercose (OCP) a été lancé par l'Organisation mondiale de la Santé (cf FIG 11)en 1974 avec le parrainage de la Banque Mondiale, ainsi que du Programme des Nations Unies. L'OCP est engagé dans 11 pays d'Afrique de l'Ouest D'abord fondé pour la lutte contre le vecteur de l'Onchocercose: Les larves des simulies étaient détruites par l’épandage aérien de larvicides sur les cites larvaires dans les rivières à fort courant de manière à ce qu'elles ne se transforment pas en simulies capables de transmettre le parasite. Les pulvérisations étaient renouvelées régulièrement (plusieurs fois par mois). Cependant le vecteur simulien n’était pas éradiqué mais seulement contrôlé.Ce programme s'est ensuite orienté vers la lutte chimiothérapeutique grâce à la découverte du Mectizan (cf FIG 8)(traitement curatif par l' ivermectine). Ainsi tous les indices d’infection dû a l’Onchocercose diminuent progressivement. Mais il prend fin en 2002. Ce programme aura duré vingt ans et coûté 120 millions de dollars. D'autres programmes de lutte contre l'Onchocercose ont ensuite été lancés dans 19 pays africains et 6 pays d'Amérique du Sud, et se sont achevés en 2007. La surveillance épidémiologique devra rester vigilante pour éviter la réapparition de micro foyers susceptibles de servir de point de départ à de nouvelles vagues.La route est encore longue et la recherche d’un nouveau traitement préventif comme curatif est nécessaire.
  
  
• Un nouveau traitement en cours: L'ivermectine est le seul traitement curatif disponible pour le moment , cependant une étude du Dr Armand S. NKWESCHIEU dans quatre villages d'une zone d'endémie a montré une résistance à l'ivermectine sur l'Onchocercose .
  Les parasites sous leur forme dite micro filaires sont réapparus après un traitement apparemment efficace, l’ivermectine .En trois mois , la quantité de parasites avait remonté très fortement. En revanche, dans les autres villages concernés par l'étude, l'ivermectine avait gardé son efficacité habituelle. Les résultats jugés préoccupants, dans ces quatre villages étudiés, suggèrent qu’une résistance à l'invermectine des parasites adultes est en train d'émerger. En effet les parasites présentant un certain génotype homozygotes seraient plus sensibles à la molécule, ils disparaissent ainsi progressivement, cependant que d'autres parasites hétérozygotes sont plus résistants. Ainsi certains parasites sont plus sensibles que d'autres aux traitement par l'ivermectine.
  
  alléle identique / alléle ayant un caratére génétique différent
  
  

une paire homozygote / une paire hétérozygote

Titre: schéma représentant deux paires de chromosomes, un homozygote et un autre hétérozygote

• Peter Hotez, spécialiste américain de médecine tropical, estime qu'en dépit de réserves d'ordre technique, c'est l'occasion de donner l'alerte pour tout programme anti-parasitaire reposant entièrement sur un seul outil, en l’occurrence l'ivermectine , risque de dérailler et d'échouer.C’est pour cela qu’en ce moment des scientifiques anglo-saxons travaillent sur l'élaboration d'un nouveau traitement contre l'Onchocercose ,où ils reposent leur espoir sur la Doxycycline(cf FIG12). Pour l'instant des essais cliniques sont actuellement en cours, cependant la seul limite est que le traitement durera 6 semaines.

conclusion:L'Onchocercose est une maladie qui a contaminé beaucoup de pays d' Afrique et d'Amérique. La lutte contre cette maladie a longtemps était difficile, cependant depuis l'utilisation de l'ivermectine en association avec l'épandage aérien de larvicides a eu un impact remarquable sur la transmission de la maladie et en a fortement réduit l'impact sur l'homme. On pourrait donc espérer une éradication de l'Onchocercose à long terme. Malheureusement, la découverte de la résistance de l'Onchocercose à l'ivermectine risque de compromettre cet espoir.